Présentation d'un anticorps

Les anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux (Acm) et dérivés constituent la classe de principes actifs qui connaît le plus fort taux de développement actuel dans les domaines biotechnologique et pharmaceutique. En un peu plus de trente ans, près de 50 immunoglobulines (IgG) et dérivés ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans des indications thérapeutiques très variées (oncologie, inflammation et auto-immunité, transplantation, angioplastie, hématologie, ophtalmologie, infections virales, allergie). La palette de structures comporte des anticorps murins, chimériques, humanisés et humains d’isotypes différents (IgG1, 2 et 4), ainsi que des dérivés d’IgG (immunoconjugués, radio-immunoconjugués, fragments Fab, protéines et peptides de fusion Fc, bispécifiques souris/rat).

 

Les IgG murines et humaines sont des glycoprotéines tétramériques bivalentes (deux sites de liaison aux Ag) et bifonctionnelles (liaison aux Ag et aux γ-Fc récepteurs). Ce sont des hétérodimères d’environ 150 kDa constitués de deux chaines lourdes (50 kDa ≈ 450 aa) et de deux chaines légères (25 kDa ≈ 220 aa). Ces chaines polypeptidiques sont liées par un nombre caractéristique de ponts disulfures (S-S), impliqués dans des appariements particuliers à chaque isotype. Les chaines légères sont constituées d’un domaine variable (VL) et d’un domaine constant (CL) ; les chaines lourdes d’un domaine variable (VH), de trois domaines constants (CH1, 2 et 3) et d’une région charnière (H, hinge), située entre les domaines CH1 et CH2. Les chaines lourdes comprennent un site conservé de N-glycosylation situé généralement sur l’Asn297 (l’Asn84.4) du domaine CH2 dans la numérotation IMGT (www.imgt.org).

Les domaines variables des chaines lourdes et légères comportent chacun trois régions hypervariables impliquées dans la spécificité de reconnaissance de l’Ag (CDR, pour Complementarity Determining Regions ou régions déterminant la complémentarité avec l’antigène) en alternance avec des domaines charpentes (FR pour framework). La charnière, très flexible, comprend les ponts S-S qui relient les chaines lourdes entre elles. Ce domaine comporte un site de clivage enzymatique privilégié (papaïne) qui permet de fragmenter l’Acm en Fab (fragment se liant à l’Ag) et Fc (Fragment cristallisable), d’environ 50 kDa chacun. Le Fab est responsable de la liaison spécifique de forte affinité aux Ag. Le fragment Fc se lie à des γ-Fc récepteurs impliqués dans les fonctions effectrices des Acm (ADCC = cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps, CDC = Cytotoxicité Dépendante du Complément), ainsi qu’à des FcRn qui confèrent une demi-vie plasmatique d’une vingtaine de jours aux IgG humaines.

 

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