Projet F50067

CXCR4 est un récepteur membranaire couplé aux protéines G de la famille des récepteurs de chimiokines. Il joue un rôle central dans plusieurs pathologies dont le cancer. Le récepteur CXCR4 est surexprimé dans un grand nombre de cancers dont ceux du colon, du sein, de la prostate, du poumon, de l’ovaire, du pancréas, du rein, du cerveau, des lymphomes, leucémies et dans le myélome multiple… Le ligand du récepteur CXCR4, Stromal-Derived Factor-1 (SDF-1) ou CXCL12 est sécrété en grande quantité par les cellules des ganglions lymphatiques, de la moelle osseuse, du foie, du poumon.

 

Voies de signalisation de l’axe CXCR4/SDF-1

Integrin Activation
(VLA-4, LFA-1, ∝4β1)

Ubiquitin

Phosphate

Migration/
Chemotaxis

Survival/
Proliferation

Transcription/
Gene expression

Migration/
Chemotaxis

Lysosomal
Degradation

Recycling

voies de signalisation

 

L’axe CXCR4/SDF-1 joue un rôle important dans le cancer car il est impliqué de manière directe dans la prolifération cellulaire, dans les phénomènes de migration cellulaire et la formation des métastases ainsi que dans l’angiogenèse et la vasculogenèse. De plus, la surexpression du récepteur  CXCR4 est corrélée avec un mauvais pronostic dans plusieurs types de cancers.

 

Une série d’anticorps monoclonaux (mAbs) ont été générés, capables de reconnaître CXCR4 à la surface des cellules transfectées et des cellules cancéreuses humaines. Plusieurs candidats ont été identifiés et les propriétés pharmacologiques de l’un d’entre eux, le mAb hz515H7 ont été caractérisées. Il a été démontré que ce mAb inhibe fortement la liaison du SDF-1, l’activation des protéines Gα et le recrutement de la ß-arrestine 2. Il bloque également le relargage de messagers secondaires (calcium, phosphates inositol …) et induit un changement de conformation des homodimères CXCR4. hz515H7 est un anticorps d’isotype IgG1 capable d’induire la mort des cellules cancéreuses grâce a ses fonctions effectrices (ADCC et CDC).

 

Effet dual du mAb hz515H7

(A) Direct effect by antigen binding (Fab/CDRs):
- inhibition of
- CXCR4/SDF-1 signaling
- Cell migration
- Cell invasion
- Cell survival
- inhibition of angiogenesis
- inhibition of cell mobilization in
Cynomolgus monkey

SDF - 1

CXCR4

(B) Effector functions (Fc binding)
- Antibody-Dependent Cell mediated Cytotoxicity
- Complement-Dependent Cytotoxicity
=> cell lysis

Target Cell

FcyRllla

Effector Cells
(Natural Killer,
macrophage)

lgG1 hz515H7

C1q

effet dual anticorps

 

Nous avons montré que le mAb hz515H7 inhibe de manière significative la croissance de plusieurs tumeurs. En plus de son effet sur la croissance tumorale, le mAb hz515H7 est également capable d’augmenter de manière très significative la survie des souris dans un modèle tumoral létal.

L’ensemble de ces données suggèrent que le mAb hz515H7 ciblant CXCR4 est un candidat prometteur pour le traitement des cancers.

Les études précliniques de PK, de toxicologie, réalisées ont permis l’entrée en essai clinique de phase I.