Projet F50065

Un anticorps dirigé contre la tétraspanine CD151

Les tétraspanines, aussi appelées TM4SF, constituent une famille de glycoprotéines membranaires, dont on dénombre une trentaine de membres chez les mammifères. Elles présentent 20 à 30 % d’homologie et sont caractérisées par 4 domaines extracellulaires délimitant 2 régions extracellulaires. Elles sont impliquées dans la motilité, l’adhésion, la prolifération et la différentiation cellulaires, ainsi que  dans les mécanismes de transduction de signaux. Une de leurs principales caractéristiques est de former des microdomaines à la surface des cellules, appelés « Tetraspanin-Enriched Microdomains » (TEM), au sein desquels différentes protéines membranaires peuvent être inclues, comme des intégrines, des protéines de la famille des immunoglobulines et des récepteurs de facteurs de croissance.

 

Rôle des Tétraspanines

 

roles des tetrapanines dans la recherche contre le cancer
  • Tétraspanines
  • Récepteur de facteur de croissance
  • Ligand
  • Intégrine
  • Prolifération, survie Croissance tumorale
  • Migration, invasion Métastase

 

 

Dans le cancer, la tétraspanine CD151 est fonctionnellement liée à la métastase. Chez l’homme, l’augmentation de son expression est corrélée à un mauvais pronostic dans différents types de cancer. Alors que son mécanisme d’action précis  est inconnu, il a été montré que CD151 peut réguler la mobilité et l’adhésion cellulaire par le biais d’association avec des intégrines capables de fixer la laminine comme les intégrines a3b1 ou a6b4, et plus récemment la communication entre les cellules endothéliales et tumorales. Une surexpression de CD151 dans les cellules tumorales augmente les phénomènes de migration et d’invasion cellulaires in vitro, ainsi que les métastases expérimentales. L’inhibition de l’expression de CD151, par des siRNA spécifiques, induit un retard de croissance tumorale in vivo dans un modèle de cancer du sein. Plusieurs anticorps monoclonaux anti-CD151 ayant une activité anti-métastatique in vivo ont été décrits. Cette activité anti-métastatique n’a pas été attribuée à un effet sur la prolifération des cellules tumorales mais essentiellement à une inhibition de la motilité cellulaire.

 

Structure de CD151

structure

 

 

Néanmoins, pour démontrer un effet direct sur la progression tumorale in vivo, nous avons généré différents anticorps monoclonaux anti-CD151 et évalué leur activité anti-tumorale. Plusieurs anticorps anti-CD151 se sont avérés capables d’inhiber la croissance de tumeurs primaires, parmi lesquels des modèles de cancer de la prostate, du poumon et du sein. Ces résultats démontrent que CD151 pourrait avoir une grande importance dans le contrôle de la prolifération des cellules tumorales. De plus, comme attendu, ces mêmes anticorps anti-CD151 sont aussi capables d’inhiber la formation des métastases dans un modèle orthotopique de cancer du poumon (A549) décrit pour former des métastases pulmonaires.

 

Nos résultats suggèrent que CD151 pourrait être impliqué à de multiples stades du cancer, incluant non seulement des étapes de la cascade métastatique mais aussi des étapes plus précoces de la croissance des tumeurs primaires. Ceci renforce donc l’intérêt de cette cible innovante dans le domaine de l’oncologie et d’anticorps dirigés contre celle-ci pour le traitement du cancer. Le mécanisme d’action des anticorps anti-CD151 sur les cellules tumorales est en cours d’étude, et notre candidat anticorps est en cours d’humanisation.

 

Expression de CD151 sur tissu tumoral

Expression de CD151 sur tissu tumoral